在心脏发育和疾病发生过程中,转录增强子组谱决定基因表达的时空特异性,然而同一套心脏特异的转录因子如何既调控发育,又控制疾病发生,其机制尚未明确。缅甸腾龙国际官网腾龙娱乐app官网下载研究所和生命联合中心何爱彬课题组与哈佛大学波士顿儿童医院合作解析了心脏主转录因子GATA4如何调节染色质组蛋白修饰密码,形成心脏发育与心肌肥厚的增强子组谱。相关研究成果于9月24日在线发表于Nature Communications(http://www.nature.com/ncomms/2014/140924/ncomms5907/full/ncomms5907.html

利用第二代深度测序方法,他们筛查到511个胚胎期心脏发育特异的增强子,转基因小鼠实验证实具有心脏特异活性的准确率为61.5%。进一步,他们?揭示心脏发育的不同时期使用两套截然不同的组蛋白密码: I型为转录高度活化区,且染色质结构开放,而II型为转录活性较低且染色质结构处于封闭状态,转录因子不易接近。心脏主转录因子GATA4在胚胎期和成体心肌细胞中,直接调节组蛋白修饰H3K27ac,形成动态变化的增强子网络。

一直以来,人们认为心肌疾病(包括心肌肥厚,心脏衰竭等)的一个重要基因表达标志是重启了早期胚胎心脏发育的一套基因表达谱,而后者受相应增强子元件调节。然而,本项研究表明这种推测是不正确的:发生心肌肥厚症时,GATA4识别的心脏增强子中仅仅约10%重现了胚胎期的增强子网络,而49%为在疾病状态新出现的特异性增强子。

该工作回答了心脏发育的不同时期,同一个主转录因子如何选择性地结合、时序性地调控特异的基因表达;心脏疾病发生的主要特征并不是简单重现早期胚胎心脏的增强子网络与转录表达, 而是利用激活一套疾病特异的增强子网络 ,为全面揭示心脏发育和疾病发生过程中的复杂调控机制提供了新的思路。

腾龙娱乐app官网下载研究所何爱彬研究员为该论文的第一作者和通讯作者, 哈佛大学波士顿儿童医院顾斐为共同第一作者,哈佛大学/波士顿儿童医院William T. Pu教授为共同通讯作者。该课题得到了北大-清华生命科学联合中心的支持。